要談所謂疫苗EUA，要先暸解所謂的疫苗臨床試驗
小弟不才感染科醫師，應該還是可以給點說明
這邊先釐清幾個名詞
免疫橋接 (Immunobridging)
用已知疫苗，康復者血清的中和性抗體效價和保護力資料，來推算新疫苗的保護效果的方法
目前Nature medicine那篇文章是大家最常拿來引用的
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8
抗體與保護力呈現正相關
而且打過疫苗後是否會發生Breakthrough感染，現在文獻也發現跟抗體濃度高度相關
這也是混打的理論基礎，因為混打AZ+mRNA疫苗有很好的抗體效價
混打有真實三期嗎？當然沒有，所以純粹就是看中和性抗體效價預估
用中和性抗體效價預測保護力比起直接做三期，更常拿來評估已知的疫苗後續效果
非劣性實驗(Non-inferior trial)
跟已知疫苗做保護力的比較的實驗，避免因為跟安慰劑比較的倫理問題。
如果已經有已知的免疫橋接數據，也會採用免疫橋接來代替傳統三期做非劣性實驗，
直接跟已知疫苗做抗體比較來推算保護力
因此所謂的免疫橋接 (Immunobridging)的非劣性實驗(Non-inferior trial)
其實是一種使用替代性指摽的三期，這個也叫做三期，只是使用的是替代性指標非傳統
三期來做保護力指標
至於保護力的替代指標用抗體來作為替代指標行不行，這當然是可以討論的，但至少
大部分的疫苗方面的專家是認為可行的
高端在巴拉圭，其他像是日本，韓國，越南也都要使用這個方式緊急通過EUA
麻煩大家先搞清楚，三期指的是有保護力數據的實驗
至於替代性指標能不能認可，這個是可以討論的
但以疫情緊急來說，當然很多國家會這麼考慮，台灣是先例不是唯一
過去疫苗傳統的動物實驗，一期二期和三期，整個開發過程大概需要3-5年
因為疫苗被認為對人體的影響是長期的，抗體的維持也是一個很重要的事情
所以必須對這些疫苗的安全性和保護性有至少用年為單位的安全性追蹤報告
動物實驗到一期，一期到二期，二期到三期的審查都嚴格到爆炸
整個開發過程的費用完全不是一般的國家或企業能夠負擔的，而且這羊毛出在羊身上，
最後這些錢當然還是轉嫁到消費者身上
例如PFizer的肺炎鏈球菌疫苗或是MSD的HPV疫苗，自費一劑價格都非常高
在這種價格之下，窮國的權益自然是被犧牲了
完整的數據當然很好，但在COVID-19對全世界的疫情來說，你今天如果等個3年得到
完整的數據，這世界上已經不知道血流成河到什麼程度了
就算不是COVID-19疫苗，這些疫苗的實驗當中的3-5年，安慰劑組無法獲得的保護力，
也是一直是倫理上很大的爭議
因此各位看到AZ，Moderna的二期三期，其實以過去的標準都是閹割版本，
期中報告(提早解盲的)出來之後就給EUA
這有什麼問題？其實我們現在就看得出來了
1. 這些疫苗長期副作用仍然未知，不斷有意外的副作用被報告出來
2. 這些疫苗長期保護力可能不佳，特別是Delta出來之後，保護力是不夠的
廠商在做這些閹割三期的時候也會嘗試選擇性報告和實驗設計偷吃步
講白一點就是比測量抗體數字更好動手腳啦，例如挑年輕族群來做實驗
事實上疫情嚴重程度也會影這些結果
舉個最實際的例子：
科興在智利的三期期中報告，追蹤約90(三個月)天有相當程度的保護力
https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2107715
但全世界打科興的現在都在血流成河，我們可以用品質有問題解釋
但事實上我們可以非常簡單用抗體效價來解釋：
根據科興自己的報告
二劑科興本來抗體就不高
而在第六個月的時候，抗體有著大部分低到根本就測不到的問題，必須追加第三劑
https://doi.org/10.1101/2021.07.23.21261026
預防Delta需要的抗體濃度更高，所以科興就更難擋住
合理解釋為什麼科興有不錯的三期期中報告，最後在現實還是大崩潰
不是說中國就不能相信，科學問題要用科學解釋
所以你說有三期的就是好疫苗嗎？我想以閹割三期來說，中間還是有很多問題的
三期期中報告三個月保護力好棒棒拿了EUA，結果長期大崩潰
BNT也一樣啊，抗體掉得比moderna快，因此美國有上萬人的回溯性報告說對
Delta來說 moderna是贏的
https://doi.org/10.1101/2021.08.06.21261707
你也可以看到愈是早打BNT的，對於補第三劑的需求真的就愈高
當然這種事情都還是未定論，但目前都可以用中和性抗體來預測和解釋這件事
以傳統3-5年的開發時程，這些問題都能獲得解決，但是也不知道死多少人了
舉個最實際的例子：美國科學家不斷強調，川普用政治力去影響FDA，要求FDA
在二期抗體數據出來之後，就給予這些疫苗EUA
這些科學家非常欣喜他們堅持住他們的科學精神
但事實上如果美國這時候就給Pfizer Moderna的疫苗EUA，會發生什麼事？
長期來說我不知道，我不是未來人，但就目前觀察到的事後論來說，美國可以
提早抵擋冬天那波大流行，少死好幾萬人
因此如何加速新疫苗的開發審查，都是各國很頭痛的問題
對於資本主義大國大廠來說，當然他們是希望用最嚴格的標準，因為
拉高門檻對他們來說，可以更強化他們的寡占市場
特別對疫苗來說，疾病的發生率因為現有疫苗有效，發生率已經明顯降低，三期的
實行可能性和成本，都被進一步拉高
維持這個門檻當然對於強化他們的寡占市場才是絕對有利的
可是疫苗全世界就是缺，在第三劑被提出來之後更加明顯
所以你就會看到現在世界上這個現象：日本，台灣，韓國等等 還算有能力
但不是傳統疫苗強國大廠的國家，為了不希望受限於其他傳統疫苗強國大廠
而用一些加速手段來審查，用抗體生成作為替代指標是過去疫苗開發其中一種的做法，
過去做傳統三期有困難的疫苗，本來就會使用Phase IIb/III的實驗
使用抗體生成代替實際保護力作為替代性三期的指標，
這個在整個疫苗史並不是世界先例，當然COVID-19疫苗在先進國家是啦
對於美國這種滿手疫苗的國家來說，他當然會用最嚴格的標準來給新的疫苗進入這個市場
但不管怎樣，上市後的監測不管哪一個疫苗都是必要的
高端使用的佐劑是美國Dynavax公司的CpG-1018，使用的抗原S-2p是美國NIH技轉的
(還記得阿札爾來台灣做什麼嗎)
CpG-1018是現行B肝疫苗使用的佐劑，在包括嬰兒身上已經都不知道打了幾億劑，
因此這東西很多人會告訴你說 他最安全 是這樣來的
你當然可以說高端可能製作有問題，但至少以這個疫苗的設計來說，
幾乎是沒什麼失敗的可能性，上下都是美國爸爸給的東西
以疫情緊急的關頭來說，如果要用最高的標準來作為EUA，我想Delta攻破的時候
才真的是要血流成河了
不要一直覺得只要政府規定完美不犯錯，Delta就不會進來，這真是做夢，遲早會進來的
美國現在Delta造成的年輕人/兒童住院比例非常高，
因此台灣就算現在沒Delta，趕快增加疫苗施打也是很有急迫性
現有其他廠商的疫苗當然能進來最好，但是現在因為第三劑，
未來疫苗缺貨的問題可以想見，能夠有自己掌握產能的疫苗，自然是非常重要
然後我們也用了非常嚴格的標準來要求抗體濃度，用95%信賴區間下限去跟AZ 0.67比，
不是平均去跟AZ 0.67比，所以聯亞才會陣亡
但我覺得現在最大的問題，是高端這家公司的經營態度 真的很多地方會讓人不信任
聯亞記者會其實提出了很多額外的專業資料，對於未來三期和取得國際認證的規劃，
還有第三劑等等的規劃
不過現在看起來那個一期的抗體濃度跟康復者相等變成笑話了
本來我是很看好聯亞的啦，一期資料，
對變異株的實驗等等技術性文件做非常完整又公告出來
結果二期抗體濃度大澇賽
不過看看科興的資料，真的三期硬幹下去應該是可以達到WHO的標準
但是敢不敢打就是一個問題了
高端的記者會根本什麼重要的東西都沒講
這家公司拿了很好的技術，產品應該是沒問題
但身為一個台灣人 我對台灣國產疫苗公司的經營有期待，是不是能夠往國際拓展，
應該是很合理的吧？
對於國際認證，就是一副躺著反正以後一定會解決，但沒有給一個明確的規劃
不管是不是正式的三期，但至少對於未來怎麼取得正式藥證，
是你們要煩惱不是食藥署要替你們煩惱的吧？
還有產能的問題，T-Cell免疫，對於變種的效果，為什麼不能清楚說明呢？
抗體長期追蹤的數據(聯亞有公佈)，不同年齡層抗體的數據等等
對於第三劑加強針，兒童甚至嬰兒的規劃，為什麼不能更積極去規劃和說明呢？
你要代表國家隊，希望國家人民支持你，當然要有相對應的目標去拿金牌，
而不是在那邊我只要混個第四名就好了，加油好嗎？
對於EUA標準是否可以，當然很歡迎有人提出觀點來討論，
但拜託不要丟給一句話問我保護力數據在哪就結束
我有說明免疫橋接可以預測保護力的理論基礎，緊要關頭的時候，
如果要求完美的證據力，那肯定是血流成河
今天給的也只是EUA不是正式藥證 我們疫苗也是自由選擇 多一個選擇為什麼不好？
批評高端不符合國家隊的期待我覺得很合理，批評民進黨對於高端的扶植方式也是很合理
但在那邊罵EUA亂給或著這是一個爛疫苗，總是要拿出完整的論點吧？
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