相信各位對熊果素這名字並不陌生，這是衛服部所核可的美白成分。
但近期一直有傳言說，熊果素不能白天使用，或是安全上有疑慮，
讓很多版友們都來問我們對熊果素的意見。
熊果素這個成分的安全性到底如何呢？
團隊的醫師和博士後研究員替大家爬梳了現有的科學文獻，
要在這篇文章中替大家完整解惑！
還有什麼問題也歡迎推文提問，我們都會整理回答大家的！
網頁圖文好讀版：http://bit.ly/2CJJccs
正文：
熊果素這個名字在愛美的民眾耳中一定不陌生，因為是衛福部公告許可的美白成分，
只要添加在法定的限量範圍，就可以宣稱美白效果，
因此這十幾年來，市場上持續都有以這個美白成份為主的產品。
但是最近盛傳「熊果素安全性有疑慮」、「熊果素不能白天使用」的流言，
在網路的推波助瀾下弄得人心惶惶，
不少民眾因此來訊詢問我們對於熊果素的意見。
熊果素這個成分到底安不安全？
當然不能是隨便講講，一切要讓證據來說話。
MedPartner 團隊的醫師與博士後研究員將透過完整回顧現有的科學文獻，
在這篇文章中為大家一次解決心中的疑惑！
這篇文章會講得非常清楚也深入，但考量讀者的背景與程度不同，
我們先整理重要的結論在這：
1.熊果素基本上是安全度很高的美白成分，在法規限量內使用風險很低
2.熊果素因為本身的結構，具有抑制酪胺酸酶來達到美白的功效
3.熊果素有分成 alpha (α-) 、 beta (β-) ，以及 Deoxy (D-) 三種形式
4.熊果素可能在配方中或皮膚上微量轉換成對苯二酚，但風險不高
5.熊果素可以白天使用
以下的內容其實已經非常深入，一般民眾不一定需要了解。
大家只要記住上述的 5 個重點整理就好。
有興趣的朋友，可以嘗試著看完這篇文章。
這確實比較難，但如果能看完，
會更清楚到底專家是如何評估成分的安全性喔！
《熊果素（Arbutin）有什麼功效？不同類型有什麼差異？》
https://imgur.com/PsUw8g4.jpg
目前所知的熊果素共有三種，
最早在特定的植物中被發現以及鑑定出來的化學物質
Hydroquinone O-β-D-glucopyranoside （簡稱 β-Arbutin ），
就是大家最為熟知的熊果素之一。
它的結構為葡萄糖基的 β 位置鍵結一個酚基。
因為其結構類似酪氨酸（ Tyrosine ），
但不會生成黑色素的前驅物 L-多巴（ L-Dopa ），
因而具有抑制酪胺酸酶來達到美白的功效 [ref. 1] 。
第二種熊果素為合成之 Hydroquinone O-α-D-glucopyranoside
（簡稱 α-Arbutin ），
重要是藉由澱粉酵素（ α-Amylase ）
以精糊（ Dextrin ）為原料將對苯二酚（ Hydroquinone ）進行醣基化而得 [ref.
2,3] 。
從結構上來看，它是 β-Arbutin 的異構物，
酚基鍵結在醣基的 α 位置。
由於結構上面些微的差異，
使得相同濃度下 α-Arbutin 有較好的酪胺酸酶抑制效果，
在人類黑色素細胞的酪胺酸脢抑制試驗中 α-Arbutin 的 IC50 為 2.1 mM ，
而 β-Arbutin 的 IC50 約 30 mM （此段供業界參考） [ref. 4-7] 。
第三種熊果素為 (4-Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-phenol ，
又被稱作 Deoxyarbutin 或 D-Arbutin 。
它的來源是將 β-Arbutin 的葡萄糖基去氫氧基團而得，
同樣具有抑制酪胺酸酶的功用。
但是因為不具有 β-葡萄糖基，
所以不易被 β-葡萄糖苷酶（ β-D-Glucosidase ）水解成對苯二酚。
也由於其失去了氫氧基團，所以親油性質更強，
相較於另外兩種熊果素，更容易被皮膚吸收 [ref. 8-10] 。
《熊果素安全嗎？白天也可以使用嗎？》
最近引起民眾恐慌的點在於，熊果素可能轉變為對苯二酚，
而過高濃度的對苯二酚對皮膚造成危害也已經有了確切事證。
因此就有人下了推論，認為熊果素也有類似對苯二酚的風險。
但事實上，這種所謂的風險，是可以科學化評估的。
對苯二酚與酪胺酸有部分結構相似，可以抑制酪胺酸酶，是早一代的美白成分。
在 1982 年後的陸續研究指出，
長期使用濃度高的對苯二酚可能導致褐黃病（ Ochronosis ） [ref. 11,12] ，
然而目前對苯二酚造成此種病變的研究只有使用到 1% 以上的濃度，
其最低危害濃度仍然未知。
因此美國食品藥物管理署（ FDA ）在 2006 年起，
禁止市面上非處方用藥產品添加對苯二酚。
除此之外，過量對苯二酚還有導致皮膚刺激、過敏、不規則皮膚去色素化等副作用，
以及口服致癌的風險 [ref. 13,14] 。
目前我國衛生福利部已將對苯二酚列為藥品管理，化粧品中是禁止添加的。
在現有的研究結果中，熊果素轉化為對苯二酚有以下兩個途徑：
〈熊果素在配方中分解成對苯二酚〉
首先以光與熱對三種熊果素的穩定度來做討論，
研究指出 7% β-Arbutin 在 pH 小於 3 的情況之下，
它會不穩定而快速產生對苯二酚，然而在 pH 6~11 的情況之下則穩定很多。
實驗顯示在 pH 6 、 40 °C 持續光曝曬的條件下三個月
產生的對苯二酚仍然小於 1 ppm 且 β-Arbutin 也幾乎沒有降解 [ref. 15] ，
由於這樣的酸鹼度是一般保養品的常見標準，
所以最終產品在正常儲存環境或著短期光照之下並不用擔心分解出過量的對苯二酚。
另外，網路上有文章提及熊果素在陽光的照射之下會快速失去活性，
只要幾個小時的時間活性就會降解為一半 [ref. 16] ，
SCCS 也針對該研究結果進行分析探討，他們認為該結論只有有限的關聯性，
因為實驗中使用了非常低濃度（ 10^-4 M ）的 β-Arbutin 來進行光照反應，
此濃度與最終產品的濃度差異極大，因此這部分結果無法作為決定光穩定性的依據
[ref. 15] 。
對 α-Arbutin 來說，實驗以 2~3% 的濃度在 pH 4.5~6 、 50 °C 的情況下，
28 天之後幾乎無降解以及對苯二酚的生成，
3% 的 α-Arbutin 在 pH 5 的狀況下有最長半衰期 77 個月 [ref. 17] ，
也不用擔心這個成分在終端產品下的穩定問題。
不過第三種熊果素 D-Arbutin 的穩定度相對較差，
在低於 pH 7 的狀況之下就會有顯著的分解成對苯二酚的現象
（ pH 6: 0.02% Hydroquinone increasing per hour; pH 5:
0.2% Hydroquinone increasing per hour ），
偏鹼性的環境之下也不太穩定
（ pH 8: 0.03% Hydroquinone increasing per hour ） [ref. 18] 。
也因此在 SCCS 的安全性評估中，對 D-Arbutin 的規定比較嚴謹，文末會有相關的整理
。
〈熊果素經由皮膚上的葡萄糖苷酶以及微生物水解成對苯二酚〉
葡萄糖苷酶是廣泛存在在人體中的酵素，
它能將澱粉或肝糖等碳氫化合物給降解為單體。
作用原理是將醣聚合物的醣苷殘基給依序切斷，
其中包括了 α- 以及 β- 鍵結之醣聚合物，
所以有 α-葡萄糖苷酶（ α-Amylase ）與 β-葡萄糖苷酶（ β-Amylase ）的存在
[ref. 19] 。
理論上來說，
α-Arbutin 與 β-Arbutin 這兩種的熊果素是可以被葡萄糖苷酶轉化為對苯二酚，
而 D-Arbutin 因為不具有醣基，所以不會被分解 [ref. 18] 。
另外一種可能性為寄居在皮膚上的微生物能將熊果素給降解，
有研究使用了 1% 的盤尼西林／鏈黴素溶液在豬的皮膚上，
發現可以明顯地降低 α-Arbutin 的降解與水解 [ref. 17] ，
但是目前還沒有以人體為主的研究報告。
以上這兩種使皮膚上的熊果素降解成對苯二酚的途徑，
會隨者人種、性別、居住環境等因素而有很不同的結果，
因此在以人體為主的研究中，這樣的危害風險，是比較難以被確定的。
因此 SCCS 的專家委員只能就現有的資料對熊果素轉化為對苯二酚做一風險分析以及建議
。
首先要建立的是對苯二酚的危害劑量，
假設一天使用 1% Hydroquinone 兩次，
每次最大使用量為 0.8 克且平均的皮膚吸收度為 50% ，
可以得出的危害劑量為 8 mg/day [ref. 15] 。
β-Arbutin 是以 7% 的濃度來做計算，
並根據現有的實驗數據將 β-Arbutin 轉化為 Hydroquinone 的最大值
定為 11.8% 以及 0.214% 的皮膚吸收率，
一天使用兩次的情況再加上配方中既有的對苯二酚，
可以得到0.046 m g/day 的劑量值。
得到的結論為：使用 1% Hydroquinone 的危害劑量
為使用 7% β-Arbutin 的 174 倍之多，
因此 SCCS 認為 7% β-Arbutin 並不會有造成皮膚危害的風險存在 [ref. 15] 。
α-Arbutin 在皮膚中有 20% 轉化為 Hydroquinone 以及 0.53% 的皮膚吸收率，
以 2% α-Arbutin 每天使用兩次的狀況，換算得到 0.19 mg/day 的劑量值，
使用 1% Hydroquinone 的危害劑量為使用 2% α-Arbutin 的 42 倍，
SCCS 也認為這樣的 α-Arbutin 劑量不會造成皮膚的危害 [ref. 17] 。
對於 D-Arbutin 則沒有做這方面的探討，
因為它在合理的劑型配方及儲存環境之下就會顯著的轉化為對苯二酚，
以一般的保養品的使用來說危害風險較大。因此濃度上就不宜太高。
https://imgur.com/sSCERai.jpg
SCCS對7% β-Arbutin相較於1% Hydroquinone(HQ)的風險評估與計算[ref. 15]
https://imgur.com/eFbpIzk.jpg
SCCS對2% α-Arbutin相較於1% Hydroquinone(HQ)的風險評估與計算[ref. 17]
在光敏感的研究中， 10% 的 β-arbutin 使用在豚鼠的皮膚上，
經過光照跟對照組相比並沒有顯著差異，
因此判定 β-arbutin 沒有光毒性以及光過敏性 [ref. 15] 。
另外， 10% 的 α-arbutin 在豚鼠的實驗中也得到相同的結論 [ref. 17] 。
而 D-Arbutin 的測試中，最多在 50% 的濃度之下，
豚鼠依舊沒有表現出光毒性以及光過敏性的徵狀 [ref. 18] 。
所以這三種熊果素在使用的時候，
其實並不用擔心會因為陽光照射而導致副作用。
《熊果素的保養品該如何理性看待？》
https://imgur.com/Ab3dow2.jpg
總結來說， SCCS 回顧了大量的文獻並進行的評讀與數據分析，
在對這三種熊果素的報告中分別給出了以下結論 [ref. 15,17,18] ：
β-Arbutin ： SCCS 認為面霜保養品中含有 7% 以下的 β-Arbutin 是安全的，
並且對苯二酚在產品中的含量應低於1 ppm 。
α-Arbutin ： SCCS 認為面霜保養品中含有 2% 以下的 α-Arbutin 是安全的，
身體乳液保養品中含有 0.5% 以下的 α-Arbutin 是安全的。
D-Arbutin ： SCCS 認為儘管有部分的科學證據顯示，
使用面霜保養品中含有 3% 以下的 D-Arbutin 是安全的，
但是基於產品的儲存環境以及使用中的穩定性問題，
最後給出的結論是面霜保養品中含有 3% 的 D-Arbutin 是不安全的。
以上的結論是 SCCS 對於使用安全性的建議，並非法律規範。
值得注意的是，使用 1% Hydroquinone 的危害劑量當作基準，
使用 Arbutin 後釋放出來對苯二酚的比例應該要多少才可以被認作是安全的，
目前沒有一個明確的指標存在。
這些建議的內容以及結論也有可能隨著科學證據越多而修改。
依目前台灣衛福部的規定，
熊果素 Arbutin 的使用限量為 7% （製品中所含之不純物 Hydroquinone 應在 20 ppm
以下），
依照該核准之美白成分列表，是以 INCI name 為準，
所以這邊限制的應該是 β-Arbutin 這一類型的熊果素，
對於另外兩種熊果素則沒有規範。
具了解，目前業界在使用 α-Arbutin 與 D-Arbutin 的建議用量分別是 2% 與 3% 以內
。
最後，這邊要建議大家如何看待自己所用的熊果素產品。
如果你的產品成分標示為 Arbutin ，基本上是不用擔心有過量對苯二酚的問題。
不過使用任何保養品，都應該留意觀察皮膚對該產品的反應。
若是使用後有出現不良反應，都應該先暫停使用，
並且尋求醫生的治療與協助喔。
Reference
1.Zhu, W. and Gao, J.
“The use of botanical extracts as topical skin‐lightening agents for the
improvement of skin pigmentation disorders.”
Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 2008, 13, 20–24.
2.Nishimura, T. et al.
“Purification and some properties of α-amylase from Bacillus subtilis X-23
that glucosylates phenolic compounds such as hydroquinone.”
Journal of Fermentation and Bioengineering 1994, 78, 31-36.
3.Sugimoto, K. et al.
“Development of α-Arbutin: Production at Industrial Scale and Application
for a Skin-Lightening Cosmetic Ingredient.”
Trends in Glycoscience and Glycotechnology 2007, 19, 235-246.
4.Sugimoto, K. et al.
“Syntheses of arbutin-alpha-glycosides and a comparison of their inhibitory
effects with those of alpha-arbutin and arbutin on human tyrosinase.”
Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2003, 51, 798-801.
5.Funayama, M. et al.
“Effects of alpha- and beta-arbutin on activity of tyrosinases from mushroom
and mouse melanoma.”
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 1995, 59, 143-144.
6.Nishimura, T. et al.
“Inhibitory effects of hydroquinone-alpha-glucoside on melanin synthesis.”
Yakugaku Zasshi 1995, 115, 626-632.
7.Sugimoto, K. et al.
“Inhibitory effects of alpha-arbutin on melanin synthesis in cultured human
melanoma cells and a three-dimensional human skin model.”
Biological and Pharmaceutical Bulletin 2004, 27, 510-514.
8.Chawla, S. et al.
“Mechanism of tyrosinase inhibition by deoxyArbutin and its
second-generation derivatives.”
British Journal of Dermatology 2008, 159, 1267-1274.
9.Hu, Z.-M. et al.
“Effects of hydroquinone and its glucoside derivatives on melanogenesis and
antioxidation: Biosafety as skin whitening agents.”
Journal of Dermatological Science 2009, 55, 179-184.
10.Yang, C.-H. et al.
“Determination of the thermodegradation of deoxyArbutin in aqueous solution
by high performance liquid chromatography.”
International Journal of Molecular Sciences 2010, 11, 3977-3987.
11.Levin, C.-Y. and Maibach, H.
“Exogenous Ochronosis. An update on clinical features, causative agents and
treatment opinions.”
American Journal of Clinical Dermatology 2001, 2, 213-217.
12.Levitt, J.
“The safety of hydroquinone: a dermatologist's response to the 2006 Federal
Register.”
Journal of the American Academy of Dermatology 2007, 57, 854-872.
13.McGregor, D.
“Hydroquinone: an evaluation of the human risks from its carcinogenic and
mutagenic properties.”
Critical Reviews in Toxicology 2007, 37, 887-914.
14.IARC, 1999. International Agency for Research on Cancer.
Hydroquinone. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to
Humans 1999, 71, 691-719.
15.SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety), Opinion on β-arbutin,
SCCS/1550/15, 25 March 2015.
16.Yang, C.-H. et al.
“Comparative study on the photostability of arbutin and deoxy arbutin:
sensitivity to ultraviolet radiation and enhanced photostability by the
water-soluble sunscreen, benzophenone-4."
Biosci Biotechnol Biochem 2013, 77, 1127-1130.
17.SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety), Opinion on α-arbutin,
SCCS/1552/15, 27 May 2015.
18.SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety), Opinion on desoxyarbutin -
Tetrahydropyranyloxy Phenol, SCCS/1554/15, 25 June 2015.
19.https://en.wikipedia.org/wiki/Amylase